药物溶出度仪机械验证指导原则

    仿制药一致性评价是近年来制药行业关注的热点之一，国家食品药品监督管理总局根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见的通知》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，2016年4月28日国家食品药品监督管理总局发布了《药物溶出度仪机械验证指导原则》（2016年第78号）。在仿制药质量和疗效一致性评价工作过程中，各药品生产企业、研究单位和药品检验机构开展体外溶出试验时，应遵照 该指导原则；药品检验机构应加强对企业开展溶出度仪机械验证的技术指导；溶出度仪生产商和销售商应优化相应的技术服务。

    对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性。国家药典或国家药品标准已收载溶出物试验的方法，溶出度标准的验证和确认的指导原则。溶出仪也有安装确认定期校正的相关要求。此次为规范药品质量和疗效一致性工作，新制定了药物溶出度仪机械验证指导原则。

    本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。

一、概述
    本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。

二、验证前检查
    目视检查以下部件：
   （一）溶出杯：杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。
   （二）篮：篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。
   （三）篮（桨）轴：篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。

三、测量工具
    可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。

四、技术要求
    对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证。
    （一）溶出度仪水平度
在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，两次测量的数值均不得超出0.5°。
    （二）篮（桨）轴垂直度
    紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量的数值均不得超出90.0°±0.5°。
    （三）溶出杯垂直度
    沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量的数值均不得超出90.0°±1.0°。
    （四）溶出杯与篮（桨）轴同轴度
    可通过在溶出杯圆柱体内的篮（桨）轴上下各取一个点，以篮（桨）轴为中心旋转一周，测量篮（桨）轴与溶出杯内壁距离的变化，来表征溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离。一个测量点位于溶出杯上部靠近溶出杯上缘，另一个测量点位于溶出杯圆柱体内靠近篮（桨叶）上方。每个溶出杯在2个点测量的最大值与最小值之差均不得超出2.0mm。
    通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。
    （五）篮（桨）轴摆动
    在篮（桨叶）上方约20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒，每根篮（桨）轴测的最大值与最小值之差不得超出1.0mm。
    （六）篮摆动
    在篮下缘处测量。篮轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒，每个篮测量的最大值与最小值之差不得超出1.0mm。
    通过了摆动验证的篮应编号，在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持与固定装置的相对位置不变。
    （七）篮（桨）深度
    测量每个溶出杯内篮（桨）下缘与溶出杯底部的距离，均应为25mm±2mm。
    （八）篮（桨）轴转速
    将篮（桨）轴的转速设定在每分钟50（100）转，连续记录60秒，各篮（桨）轴的转速均应在50（100）±4%转范围内。
    （九）溶出杯内温度
    设定溶出度仪的水浴温度，取水900ml，置各溶出杯中，待温度恒定后，测量各溶出杯内溶出介质的温度，均应为37℃±0.5℃。
    （十）振动
    溶出度仪运转时，整套装置应保持平稳，均不应产生明显的晃动或振动（包括所处的环境）。

    五、机械验证周期
    溶出度仪在安装、移动、维修后，均应对其进行机械验证。通常每6个月验证一次，也可根据仪器使用情况进行相应的调整。
    体外溶出试验作为口服固体制剂仿制药一致性评价的技术手段，是体外评价样品质量、判断药物疗效的有效药学研究手段，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，对所使用的溶出仪进行械验证是非常必要的。